文 | 氨基观察，作者 | 郑晓
DS-8201 的爆火，推动了 ADC 领域的高速发展。如今，这一赛道将迎来新突破—— 双抗 ADC 的时代，正加速到来。
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11 月 21 日，据 CDE 官网，百利天恒的 EGFR/HER3 双抗 ADC 药物 BL-B01D1 提交上市申请，适应症为鼻咽癌治疗。
BL-B01D1 是全球首个提交上市申请的双抗 ADC 药物，预计也将成为首个获批的双抗 ADC 药物，标志着双抗 ADC 时代正式拉开序幕。
这一领域注定会成为行业焦点。因为全球药企都在大力押注双抗 ADC；国内方面，不仅是百利天恒，映恩生物、信达生物、纳安生物等企业，也均在双抗 ADC 领域积极布局，将其视为角逐未来的重要战略。
双抗 ADC 这一新时代，注定会持续精彩。
/ 01 / 改变治疗格局
双抗 ADC 并非简单的“1+1” 组合，却能深刻改变肿瘤治疗格局。
双抗 ADC 主要分为两类，第一类是针对两个不同靶点的双靶点 ADC 药物。
以 EGFR 与 HER3 靶点组合为例，这类 ADC 药物可同时靶向并结合肿瘤细胞表面的 EGFR 和 HER3 靶点，百利天恒的 BL-B01D1 便是如此。
双靶点 ADC 通过同时结合两个靶抗原，一方面能同步阻断两条肿瘤增殖信号通路，显著提升对肿瘤细胞的特异性识别能力；另一方面可增强抗体内化效率，使更多药物载荷进入肿瘤细胞发挥杀伤作用。
第二类是双表位 ADC 药物，即针对同一靶点的不同表位设计。这类药物可通过双表位结合模式，同时与靶点上内化效率较差和内化效率较好的表位结合。简单来说，其核心逻辑是借助“ 高效内化表位带动低效内化表位” 的协同作用，提升药物整体的内化效率，进而增强抗肿瘤活性。
双抗 ADC 的优势不止于此。理论上，或许能有效克服肿瘤对单靶点药物的耐药性问题。
以 HER2 耐药患者为例，不少晚期乳腺癌患者在接受一线 HER2 单抗治疗后，会逐渐出现耐药现象，最终导致疾病进展。HER2 单抗耐药的原因之一，是肿瘤细胞表面 HER2 受体出现缺失或表达水平下降，导致单抗无法有效结合。
而双表位 ADC 能同时与 HER2 靶点的两种不同表位结合—— 这意味着，即便其中一种表位出现缺失或表达降低，双表位 ADC 仍可通过与另一种表位的结合进入癌细胞，从而克服因单靶点表位表达异常导致的耐药问题。
正是凭借这些显著优势，越来越多药企开始涌入双抗 ADC 领域。若 BL-B01D1 后续正式获批，也将标志着双抗 ADC 时代的正式开启。
/ 02 / 效果与安全性的平衡之道
热闹背后，双抗 ADC 的前行之路注定不是坦途。
创新药研发不是简单的算术题，背后涉及复杂而精巧的作用机制，“ 大力出奇迹” 的戏码在创新药领域并不总是成立。
例如，双抗 ADC 最早的先驱之一 Zymeworks，其管线中的 ZW49 就遭遇了疗效挑战。ZW49 是一款可同时结合 HER2 不同表位的 HER2 双抗 ADC。
在安全性上，ZW49 并未出现太严重的不良反应，大多数与治疗相关的不良事件 （TRAE） 为 1 级或 2 级。但遗憾的是，ZW49 虽稳住了安全性的“ 船帆”，却没能握住有效性的“ 船帆”。
早在 2023 年财报中，Zymeworks 就透露，由于临床情况仍在不断变化，在进一步明确研究方向前，HER2 双抗 ADC 药物 ZW49 计划中的 II 期研究不再优先启动。
而在 2024 年 Q2 财报中，公司选择彻底放弃该项目。原因是，在对公司新兴的全资管线进行战略评估后，决定正式终止 ZW49 的临床开发。
除了疗效，另一大挑战在于毒性控制。HER2 双表位 ADC 药物 MEDI4276 便是典型案例：尽管它在 T-DM1 获得性耐药的 HER2 阳性肿瘤模型、HER2 低表达细胞系中均表现出抗肿瘤活性，同时对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药患者也显示出良好效果。
但在疗效增强的同时，MEDI4276 的毒性问题难以回避：一方面，因高比例肝损伤及相关不良事件导致治疗中断的情况较多；另一方面，其耐受剂量有限，安全窗口极低。
可以说，双抗 ADC 的有效性与安全性平衡如同一个精密的天平—— 在追求更好疗效的同时，可能伴随严重副作用，导致药物治疗窗口过窄；可若过于侧重安全性，又可能会牺牲疗效。如何让二者维持微妙平衡，是研发过程中颇具难度的挑战。
/ 03 / 明确的方向和曲折的道路
疗效和安全性之间的平衡，绝非双抗 ADC 所面临的唯一问题。在双抗 ADC 研发过程中，还有着许多阻碍。
比如，缺乏足够的“ 骨架” “ 用于快速构建稳定表达的双抗 ADC 分子。毕竟，可用于双抗构建的抗体骨架分子少，靶点非常集中，仅有 HER2、HER3、EGFR、MUC1 等少数靶点。
再比如，从生产过程来看，双抗生产由于错配导致效率低下，生产难度本就不小，如今再加上复杂的 ADC，进一步增加了生产过程的难度和挑战。
可以预想，双抗 ADC 的发展之路，不会走得太容易。不过，话又说回来，双抗 ADC 研发路上唯一需要解决的，无非就是创新药研发过程中一个个具体问题。
回顾双抗和 ADC 的研发之路，无一不是经过几十年跌跌撞撞才得以找到正确的方向。如今，双抗 ADC 才刚刚起步，经历一些挫折也很正常。
总归来说，双抗 ADC 的方向是明确的，道路是曲折的，未来一定会是光明的。
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