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文 | 氨基观察
PD-1/PD-L1 通路是免疫治疗的核心靶点，以 K 药为首的 PD-1 抑制剂重塑了肿瘤治疗格局，催生了 「千亿美金」 规模的市场。
但受应答率有限、缓解深度不足等因素影响，PD-(L)1 抑制剂的应用局限仍客观存在；加之难以突破 K 药、O 药等顶流药物的竞争壁垒，部分企业开始寻求新的突破方向，「PD-1 plus」 相关探索也愈发活跃。
以 PD-1 为基础的双抗、三抗，以及 PD-1 抑制剂与 ADC 小分子药物的联用策略，共同构成了当前肿瘤免疫治疗的核心竞争范式。
而另一种更激进的研发方向正逐渐浮现：降解剂。
10 月 7 日，Kazia 宣布以 139 万美元引进 QIMR Berghofer 研究所的 PD-L1 蛋白降解剂 NDL2。作为一款双环肽降解剂，NDL2 可实现细胞内外 PD-L1 的全范围清除，在乳腺癌相关临床前实验中表现优异。
尽管此次交易金额不大，但考虑到 PD-(L)1 领域的巨大市场空间，若该技术后续能在临床中展现突出效果，大概率将引爆市场热度，成为肿瘤免疫领域的新热点。
药王通路新选择
小交易亦值得关注。
虽然在动辄上亿、甚至数十亿乃至上百亿美金的肿瘤领域 BD 交易中，Kazia 与 QIMR Berghofer 医学研究所的交易显得极为不起眼。但 PD-（L）1 解剂是否会成为值得关注的新方向，仍是一个值得探讨的问题。
作为一款双环肽结构的蛋白降解剂，NDL2 影响 PD-1 通路的作用机制，与传统抑制剂相比更为直接。传统抑制剂通过结合 PD-1 或 PD-L1，阻断二者相互作用以恢复免疫功能；而 NDL2 则直接靶向经过翻译后修饰的 PD-L1 蛋白，将其引导至降解通路中，从根源上清除蛋白本身，进而恢复 T 细胞的免疫活性，减少 T 细胞耗竭。
NDL2 的设计精准切中了 PD-1 抑制剂耐药的核心痛点：在 PD-1 抑制剂不敏感或耐药的患者体内，PD-L1 常以翻译后修饰的形式存在。这些 「预备」 分子不仅分布在细胞表面，还大量隐藏于细胞内甚至细胞核中，而传统抑制剂仅能作用于细胞表面靶点，无法触及这些隐藏区域。
这一机制在临床前研究中已展现出明确的疗效潜力：在三阴性乳腺癌临床前模型中，无论是 NDL2 单药治疗，还是与抗 PD-1 疗法联合使用，均能显著抑制肿瘤生长，且未观察到任何毒性反应，为其后续临床转化奠定了基础。
基于这些积极的临床前数据，Kazia 制定了清晰的研发推进计划：计划在 6 个月内完成新药临床试验申请，并在 15 个月内开展针对晚期乳腺癌和非小细胞肺癌患者的临床试验。这两类癌症正是 PD-1 抑制剂耐药高发的适应症。
从理想到现实
事实上，通过降解 PD-1/PD-L1 蛋白改善免疫治疗效果的思路，早有提出，但相关研发进度始终较为缓慢：一是对 PD-1/PD-L1 降解机制的认知不足，二是设计针对 PD-1 这类跨膜蛋白的药物难度较高。
PD-1/PD-L1 的表达，受到磷酸化、泛素化、甲基化等翻译后修饰 （PTMs） 的精细调控。这些修饰不仅影响蛋白的功能活性，还直接决定其能否被降解系统识别。
但此前学界对这一过程的理解尚不充分，难以找到精准靶向的技术突破口。早期临床试验也只能尝试利用参与 PTMs 信号通路的分子靶向药物，实现 PD-1/PD-L1 的间接降解。例如针对 PD-1 泛素化的药物探索：USP22 抑制剂 Rottlerin 与 Morusin、CSN5 抑制剂姜黄素等。
随着以 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体） 为代表的新型蛋白降解剂问世，一众 「降解型药物」 正从靶向癌蛋白延伸至免疫通路。
遗憾的是，现有降解技术对跨膜蛋白的 「适配性」 不足：当前主流的靶向蛋白降解技术 （如 PROTAC、分子胶），均依赖细胞内的泛素-蛋白酶体系统，而该系统仅能降解可被 E3 连接酶识别的胞内蛋白。PD-1/PD-L1 作为跨膜蛋白，其结构特性使其难以被该系统捕获，无法实现有效降解。
为突破跨膜蛋白降解的技术瓶颈，研究者转向了溶酶体依赖的降解策略，如 LYTAC（溶酶体靶向嵌合体）、AbTAC（抗体靶向嵌合体） 等。这类技术通过引导膜蛋白进入溶酶体实现降解，且 LYTAC 在适配分子大小上具备优势，无论是较大的肽类还是小分子均可兼容。
但 LYTAC 也存在明显局限，尤其在药代动力学调节方面表现不佳，导致其实际应用范围受限。
在此背景下，双环肽类 PD-L1 降解剂 NDL2 的出现，堪称蛋白降解技术的一次突破。
尽管目前尚未检索到相关专利信息，但从公司公告可知，NDL2 的双环肽结构具备小分子的穿透性，能够穿透细胞膜进入细胞内，甚至抵达细胞核，覆盖传统抗体无法触及的靶点区域。这种结构特性，让 NDL2 实现了对 PD-L1 蛋白的 「全方位」 降解。
更关键的是，NDL2 的降解具有高度选择性：仅针对经过翻译后修饰、具备功能活性或即将释放的 PD-L1 蛋白，不会无差别清除无活性的蛋白分子。这既提升了疗效的精准性，也进一步降低了潜在毒副作用风险。
可以说，NDL2 的出现是膜蛋白降解领域的一次重要探索，为膜蛋白降解技术的发展提供了新方向与参考。
PD-1 plus 再补充
从产业角度看，NDL2 也是应对当前免疫治疗 「内卷」 的一种新思路。
随着 PD-1 抑制剂临床应用的不断普及，全球已有超 30 款 PD-(L)1 抑制剂获批上市。为更好满足临床需求，企业纷纷布局双抗研发，PD-1/IL-1、PD-1/CTLA-4 等双靶点组合成为研发热点；同时，PD-1 抑制剂与 ADC、小分子抑制剂的联用策略也在持续推进，这些探索共同构成了 IO2.0 时代的核心方向。
而 PD-（L）1 降解剂的核心价值，在于其与双抗、联用疗法等现有路径并非竞争关系，而是对 IO2.0 治疗体系的补充与完善。Kazia 首席执行官评论道：「该协议使 Kazia 处于下一代肿瘤免疫学的前沿。」
正是看中这种 「补充性」 价值，公司正计划探索 NDL2 与旗下 PI3K 抑制剂 paxalisib 及 VEGF 抑制剂 EVT801 的联用潜力，希望通过多通路协同，进一步激活免疫系统、提升治疗反应率。
其中，paxalisib 是一款针对胶质母细胞瘤的 PI3K 抑制剂，已进入 3 期临床试验阶段。机制上，paxalisib 与 NDL2 联合有望实现双重免疫增强：一方面抑制 PD-1 信号通路，另一方面减少调节性 T 细胞 （Tregs） 数量，从而放大抗肿瘤免疫反应。此外，paxalisib 能够穿透血脑屏障 （BBB），这在脑肿瘤治疗中尤为重要；Kazia 的这一布局也暗示，NDL2 本身或具备穿越血脑屏障的潜力。
当然，PD-（L）1 降解剂的研发仍处于早期阶段，未来还需突破一系列挑战。与 PROTAC 技术类似，如何进一步提升降解效率与特异性、如何优化制剂的稳定性与药代动力学特性、如何在临床试验中验证其对不同癌症类型的疗效，以及如何长期监测用药安全性等问题，均需持续探索。
但随着膜蛋白降解技术的不断成熟，包括双环肽策略在内，跨膜蛋白降解的技术壁垒正逐步降低。国内方面，沈阳药科大学设计的 BMS-37-C3、中科院开发的 IFLD、中山大学研发的 Pep-TAC，以及 LYTAC 等蛋白降解策略，已实现 PD-(L)1 在细胞内的降解，部分策略具备从科研向产业化转化的潜力。
当 「阻断」 不再足够，「降解」 或许是重启免疫反应的下一把钥匙。
