文 | 氨基观察
2026 年开年，生物制药界的最大焦点，当属 Revolution。
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据英国 《金融时报》 报道，默沙东正就收购生物科技公司 Revolution 展开深入谈判，交易作价可能高达 280 亿至 320 亿美元。
消息一出，整个 KRAS 领域迎来集体狂欢——Erasca 等相关企业股价应声大涨，国内劲方医药、加科思等药企也顺势走出连续上涨行情。
这场堪比辉瑞收购 Seagen 的超级并购传闻，无疑印证了 KRAS 作为 PD-1 之后最大癌症靶点的黄金地位。
不过，虽然 Revolution 占据优势，但这条黄金赛道的未来走向，仍存在诸多变数。
一方面，从 Revolution 的布局探索来看，泛 （K）RAS 抑制剂并非终局。日前，Revolution 官宣启动 KRAS G12D 抑制剂三期研究，以及悄悄启动 KRAS G12V 抑制剂的一期研究，预示了针对 G12X 突变亚型的精准抑制剂仍有巨大探索价值，且存在与泛 （K）RAS 抑制剂联合用药的潜力。这意味着，后续临床研发的演变仍有极大想象空间。
另一方面，Revolution 自身的技术路线选择，也留下了不少值得探讨的问题：比如泛 RAS 是否为最优解？仅抑制 （K）RAS“ 激活态 （ON）” 是否足以实现理想治疗效果？这一切，有待挑战者揭晓答案。
可以说，KRAS 领域的精彩角逐，才刚刚拉开序幕。
pan-（K）RAS 不是终点
KRAS 突围不易。
KRAS 靶点虽大，却难以聚焦。因为突变位点太多，导致 KRAS 基因突变被分成了诸多细分子集，包括 G12C、G12D、G13D 突变等等。
极度分裂的情况下，KRAS 靶点细分子集的患者群体规模并不大。以美国市场为例。如下图所示，虽然美国每年新发肿瘤患者中，KRAS 突变患者数量超过 10 万人。但占比最高的 G12D 突变，新发患者人数不过 5.1 万人，而像 G12V、G12C 等则是更少。
也正因此，虽然 KRAS G12C 抑制剂率先突围，但市场都把目光放在 pan-（K）RAS 的研发上。
在这一领域，进度最快也最具野心的，是 Revolution。其 RMC-6236 作为一款泛 RAS 抑制剂，在胰腺癌领域显示出了十足的竞争力。
Revolution 公布的泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 的 I 期临床试验更新数据显示，其在二线治疗携带 KRASG12X 突变的胰腺癌患者中，客观缓解率为 35%、无进展生存期 （PFS） 为 8.5 个月，中位总生存期 （OS） 达 13.1 个月。
接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺，二线标准治疗的化疗药物仅有 6%-17% 的有效率，PFS 为 2-3.5 个月。上述中位总生存期已经超越当下胰腺癌一线治疗的 OS 数据，这也进一步凸显了 RMC-6236 的临床优势。
不过，虽然 RMC-6236 展现了极佳的潜力，但目前的统计数据仍局限于 KRAS G12X 靶向人群，其中 KRAS G12X、KRAS G12D 等细分突变人群的效果尚不明确，由此也导致药物临床定位的精准度存疑。
这也就意味着，G12X 抑制剂的再细分或许是仍然必要的。
G12X 布局火力全开
Revolution 近期的一系列动作，在佐证上述观点。
首先，Revolution 在 JPM 大会上透露，2026 年将启动 KRAS G12D 抑制剂 RMC-9805 的两项三期临床试验，分别针对一线胰腺癌、一线肺癌。
这一决策虽在意料之外，却也在情理之中—— 基于现有临床数据，Revolution 认为该药物具备进一步推进的价值。
公司披露，在一期临床试验中，19 例接受一线治疗的胰腺癌患者，使用 1200mg RMC-9805 联合 mFOLFIRINOX 化疗方案，最佳客观缓解率 （ORR） 达到 63%。不过这一数据包含未确认的缓解病例；若仅统计已确认缓解的 10 例患者，ORR 为 53%。另有 2 例未确认缓解的病例仍在随访中，后续存在被确认缓解的可能。
Revolution 虽未提供详细的安全性数据，但明确表示相关不良事件“ 基本与单独使用化疗一致”。这一安全性表现为公司增添了信心，因此决定开展 RMC-9805 联合化疗的三期临床试验 （Rasolute-305 研究）。
随着 Revolution 的最新表态，此前关于其已放弃 RMC-9805 的猜测也不攻自破。
值得注意的是，RMC-9805 针对 G12D 突变的布局，与公司泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 并非竞争关系，反而存在联合用药的潜力。其第二项针对胰腺癌的关键性试验 （Rasolute-309），就将评估 RMC-9805 联合 RMC-6236 的治疗效果。
从目前动态来看，对 G12X 突变亚型进行进一步细分，并联合泛 RAS 抑制剂治疗，已成为 Revolution 明确趋势。
1 月 16 日，Revolution 在 Clinicaltrials.gov 网站上注册了 KRAS G12V 抑制剂 RMC-5127 治疗突变晚期实体瘤的一期临床试验。该试验一方面将探索 RMC-5127 单药的治疗效果，另一方面也会考察其联合泛 RAS 抑制剂或西妥昔单抗的治疗方案。
显而易见，G12X 抑制剂与 pan-（K）RAS 抑制剂的定位问题，还有待继续揭晓。
Revolution 没有给出的答案
（K）RAS 领域的竞争，不仅涉及 G12X 亚型抑制剂与泛 （K）RAS 抑制剂的定位差异，还关乎技术路线的选择。
不同药物的作用机制截然不同，其临床表现也注定会存在显著分化。Revolution 以“ 小步快跑” 的节奏推进布局的同时，也为行业留下了三个值得深思的疑问。
第一，泛 RAS 是否为最优解？
RAS 蛋白包含 KRAS、HRAS、NRAS 三个家族成员，当前泛 RAS 抑制剂主要分为两类：一类是对三者无差别抑制 （如 RMC-6236），另一类则仅针对 KRAS，不影响 HRAS 与 NRAS。
但动物模型研究显示，同时敲除 KRAS、NRAS 和 HRAS 会导致致命后果，这意味着泛 RAS 抑制剂想要在“ 有效抑制肿瘤” 与“ 降低毒性” 之间找到平衡剂量极具挑战，潜在毒性风险不容忽视。从作用逻辑来看，杀伤肿瘤的核心需求是抑制异常激活的 KRAS，而 HRAS、NRAS 的正常功能可能需要避免被干扰。
那么，仅针对 KRAS 的泛 KRAS 抑制剂，是否会比覆盖全 RAS 家族的泛 RAS 抑制剂具备更优的安全性？
第二，仅抑制 KRAS“ 激活态 （ON）” 是否足够？
正常状态下的 KRAS 如同一个可切换的“ 开关”：结合 GTP 时处于“ 激活态 （ON）”，向细胞内传递生长分裂信号；信号完成后，KRAS 将 GTP 水解为 GDP，转为“ 失活态 （OFF）”。
目前，Revolution 的在研分子主要聚焦于抑制 KRAS 的“ 激活态 （ON）”。但业内存在一种观点：若无法同时对两种状态的 KRAS 形成有效抑制，可能难以完全阻断下游信号通路，进而容易引发耐药性等问题，影响长期治疗效果。
那么，仅抑制 KRAS“ 激活态 （ON）” 是否足够？
第三，技术路线选择：小分子还是分子胶？
RMC-6236 采用分子胶技术路线，其作用机制是诱导蛋白质之间发生特异性相互作用，这对化学结构设计与合成工艺提出了极高要求。因此，高昂的生产成本、药物供应链的稳定性，成为制约这类分子商业化落地的关键瓶颈。
与之相比，小分子路线的优势更为突出：合成工艺相对简单，生产成本更低，具备更高的商业化可行性与可复制性。在商业化阶段，更低的成本不仅能让药物定价更具市场竞争力，还能提升患者可及性；而稳定的生产工艺则能保障供应链连续性，为全球临床应用与市场推广奠定基础。
当然，疗效与安全性是所有药物的核心前提，成本考量需建立在这一基础之上。但在满足临床需求的前提下，小分子路线能否形成显著的成本优势与可及性优势，仍是影响技术路线竞争格局的关键变量。
总的来说，虽然 Revolution 市值超千亿，但药企对于 （K）RAS 的探索仍然处于起步阶段，大家仍需要足够多的时间去沉淀，这一领域也仍然充满变数。
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