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财联社 8 月 7 日讯 （记者 何凡）随着赛诺菲明星降脂药阿利西尤单抗注射液 （波立达） 停止中国市场推广消息的确认，PCSK9 抑制剂再次成为市场关注的热点。已有国内药企向财联社记者透露，公司会积极沟通进入这部分释放出的市场。
PCSK9 抑制剂的出现被认为是降脂领域里程碑式进展。有医生在接受财联社记者采访时表示，低密度脂蛋白胆固醇增高主要是受到遗传因素的影响，同时这类疾病又有可能造成严重的后果，甚至出现死亡。而 PCSK9 抑制剂因其良好的依从性和降脂效果成为血脂管理的重要突破。
近年来随着对脂蛋白 (a) (Lp(a)) 在心血管疾病中作用机制的深入理解，Lp(a) 已成为降脂药研发的新靶点。安进、礼来等 MNC（跨国药企） 纷纷布局，国内恒瑞医药 （600276.SH）、石药集团 （01093.HK） 等竞相在该领域开发小分子化药、小干扰 RNA（siRNA） 等药物。
警惕血管性死亡
8 月 4 日，《关于 「波立达」（阿利西尤单抗注射液） 的告知函》 引发市场关注。《告知函》 表示，赛诺菲将停止 PCSK9 抑制剂阿利西尤单抗在中国市场的推广。
随后赛诺菲向财联社记者证实了该消息的真实性，并表示停供是因为全球供应方面的问题，以及公司在中国心血管产品策略的升级，同时强调，将持续提供不同领域的产品，满足国内患者的需求。
记者注意到，早在今年 3 月，就有患者在济宁市网络问政平台询问 「为什么在济宁辖区内医院购买不到阿利西尤单抗或者依洛尤单抗 （指安进的 PCSK9 药物） 药品？」 该市卫生健康委员会回复称，经初步核实，阿利西尤单抗因生产供应调整，目前全国范围内存在阶段性短缺；依洛尤单抗因临床使用量较少，医院多采取临时采购模式供应。
阿利西尤单抗是一种 PCSK9 抑制剂类新型降脂药物，由赛诺菲生产，主要用于心血管事件预防、原发性高胆固醇血症 （包括杂合子型家族性和非家族性） 和混合型血脂异常。
对于原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成因，北京大学人民医院心内科主任医师许俊堂教授在接受记者采访时表示，饮食结构有一定影响，但基因层面上遗传因素是造成低密度脂蛋白胆固醇增高的主要原因。而造成混合型血脂异常可能存在其他因素，例如甘油三酯增高大部分就与饮食，尤其是碳水吃得多，运动少相关。
这类疾病可能引发严重后果，许俊堂介绍称：「一般来讲胆固醇增高会造成动脉粥样硬化病变的形成，也就是形成斑块。这不单是会对血管造成堵塞影响血流，再一个斑块破了则会形成血栓。血栓如果发生在冠状动脉就会导致心肌梗死，如果发生在脑动脉就会造成脑梗死，如果在下肢，就会造成下肢缺血，比如出现间歇跛行、肢体坏疽，有的甚至会造成截肢。还有的血栓会出现在肠系膜动脉，肠坏死的后果就是一大段肠子被切掉。而以上疾病都有可能造成死亡，我们称为血管性死亡。」
已有企业瞄准替代性用药
在阿利西尤单抗退出中国市场供应的情况下，如何保障这类患者的用药需求？
事实上，更多的后来者正在竞逐 PCSK9 抑制剂市场，这也是部分市场人士认为阿利西尤单抗退出中国市场的另一个背景因素。
在降脂市场中，「老牌选手」 他汀类药物和新型降脂药物如 PCSK9 抑制剂等正配合打出组合拳。
「针对动脉粥样硬化性心血管疾病，或者是对有斑块但还未进一步发展，以及血脂高的病人，目前他汀仍然是基础用药，而 PCSK9 抑制剂药物也是非常重要的。」 在药物使用方面，许俊堂认为，在使用他汀药物后如果没有达到理想的血脂水平，或者是用他汀出现了副作用、不耐受，以及如果病人明确存在家族性高胆固醇血症，这些情况下，就需要配合使用 PCSK9 抑制剂药物。
「PCSK9 抑制剂主要优势是应用方便，一个月打两针，此外降脂效果确实很好，在服用他汀以后，再加上 PCSK9 抑制剂，低密度脂蛋白胆固醇能再降低 50%，效果很可靠。另一方面，它的不良反应非常少，主要是局部注射后有的人可能有些疼痛，或者红肿。」 针对 PCSK9 抑制剂优势，许俊堂总结称。
据悉，目前国内已获批的 PCSK9 抑制剂共有 7 款，单抗类药物主要包括两款进口产品——赛诺菲旗下阿利西尤单抗，以及安进的依洛尤单抗，二者分别于 2019 年、2018 年在国内获批上市，目前均已进入医保目录。
此外还包括 4 款国产药物，分别是康方生物 （09926.HK） 子公司康融东方旗下伊努西单抗 （商品名：伊喜宁）、君实生物的昂戈瑞西单抗 （商品名：君适达）、恒瑞医药的瑞卡西单抗 （商品名：艾心安） 以及信达生物 （01801.HK） 的托莱西单抗 （商品名：信必乐），该药物已于 2024 年纳入医保。摩熵医药数据库显示，还有齐鲁制药、信立泰 （002294.SZ） 等企业在该领域有研发布局。
其中昂戈瑞西单抗于 2024 年 10 月获批上市，2023 年 10 月君实生物与重庆博创医药达成合作，授予后者在中国大陆的独家研发、生产和商业化权利。针对昂戈瑞西单抗，博创医药方面对财联社记者表示，该药物采用了 IgG4 抗体构架，表现出良好疗效和安全性，显著降低 LDL-C 水平达 69.4%-80.6%，并且临床研究显示 Lp(a) 降幅超 50%。目前药物定价为 1360 元/支，同时公司正积极准备国谈工作，目前已经提交申报资料。
还有 PCSK9 抑制剂药物厂家向财联社记者透露，该事件 （指阿利西尤单抗退出中国市场） 会释放出一部分市场，公司正积极沟通进入。
除单抗药物外，还有一款来自诺华的小干扰 RNA 疗法英克司兰钠 （商品名：乐可为），该药物是全球首款长效 siRNA 疗法，每半年皮下注射一次。
从价格方面来看，被纳入医保目录后，长效降脂药价格有了大幅下降，以波立达为例，该药物在 2021 年被纳入医保，2022 年 1 月 1 日开始正式执行，波立达刚上市时的价格约为 1982 元/支，而在 2021 年通过医保谈判进入国家医保后，价格降至 306 元/支。
市场期待 Lp(a) 新型药物
对于降脂药市场未满足的临床需求，许俊堂表示，「血脂成分有很多种，除低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯外，还有一类致病性血脂叫脂蛋白 a [Lp(a)]，也是造成动脉粥样硬化及血栓的一个致病危险因素，目前针对该类脂蛋白的药物也在研发当中。」
记者了解到，目前全球尚无获批用于特异性降低 Lp(a) 水平的药物。实际上，随着对 Lp(a) 在心血管疾病中作用机制的深入理解，MNC 已纷纷布局该领域。诺华、安进、礼来的靶向 Lp(a) 核酸类及小分子口服药物已进入三期临床试验。
今年 3 月，恒瑞医药与默沙东的一笔总价值 19.7 亿美元的 BD 交易再次引发市场对靶向 Lp(a) 药物的关注。双方就 Lp(a) 口服小分子项目 （包括名为 HRS-5346 的先导化合物） 达成独家许可协议。
此外，公告显示，石药集团针对高 Lp（a） 血症的双链小干扰 RNA 药物 SYH2068 注射液已于今年 4 月获批。7 月，京新药业 (002020.SZ) 方面在投资者互动平台上表示，公司 Lp（a） 机制降脂新药国内处于临床一期中，海外部分希望找到合适的合作伙伴共同推进。
