ASCO 观察：PD-L1 ADC 好戏开场了

文 | 氨基观察

当行业竞相寻找 「下一个 PD-(L)1」 时，PD-L1 ADC 却用创新机制证明：破局答案，或许就藏在 PD-(L)1 靶点本身。

辉瑞对 PD-L1 ADC 寄予厚望，接连押注 2 款 PD-L1 ADC；以复宏汉霖为首的国内药企猛踩油门，希望弯道超车。

在 2025 年 ASCO 大会上，PD-L1 ADC 也确实带来了惊艳表现，对于 PD-(L)1 耐药甚至更多经化疗、TKI 治疗失败的患者仍能展现出色的治疗效果，且市场顾虑的安全性良好。

更重要的是，PD-L1 ADC 进展并不慢，复宏汉霖的 HLX43 已经开展 2 期临床，辉瑞的 PF-08046054 正在开展 1 期，宣布计划在下半年启动 3 期临床。

种种迹象表明，PD-L1 ADC 的好戏开场了。

当 PD-L1 遇上 ADC

PD-L1 遇上 ADC，可能不一样。

在 ADC 大爆发崛起前，PD-L1 抑制剂已凭借独特机制大放异彩。罗氏、阿斯利康等企业，均推出销售额可观的抗 PD-L1 单抗药物。

这一现象不难解释。PD-L1 作为泛肿瘤靶点，在非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤等癌种中均有表达——部分瘤种阳性率 （高表达+中低表达） 超过 50%，在肺癌中更高达 70%，且在正常组织中表达有限。

这种特性使得 PD-L1 抑制剂可通过精准结合的方式，发挥双重机制。一方面，其通过结合肿瘤细胞表面 PD-L1，阻断 PD-1/PD-L1 通路，解除 T 细胞的活化和增殖抑制，恢复肿瘤特异性 T 细胞的杀伤功能；另一方面，PD-L1 抑制剂还能阻断肿瘤细胞表面 PD-L1 与抗原呈递细胞 （APC） 表面 B7-1 的结合，进一步激活 T 细胞免疫应答。

清晰的作用机制，让 PD-L1 抑制剂在肺癌等领域表现强势。而 ADC 药物 「精准化疗」 的特性，有望为 PD-L1 靶点开发注入新动能。

如上文所述，PD-L1 的广谱表达且正常组织低表达的特点，从逻辑上契合 ADC 药物开发需求。同时，多项研究证实，PD-L1 抑制剂可以在肿瘤细胞中可内化，这一特性使 PD-L1 ADC 的有效载荷能被递送至细胞内靶点，并最终在细胞内释放。

种种有利条件表明，借助抗 PD-L1 抗体递送毒性载荷，或能实现 「1+1＞2」 的协同效应。

以 HLX43 为例，其兼具 ADC 靶向杀伤与 PD-(L)1 免疫检查点抑制的双重机制：毒素可通过靶点内吞进入肿瘤细胞并释放，再借助肿瘤微环境中的旁观者效应进入邻近肿瘤细胞，阻断 DNA 复制并诱导细胞凋亡；同时，其 PD-L1 靶向抗体可激活免疫调节机制，进一步增强抗肿瘤效应。

当然，任何药物研发都并非一帆风顺。目前全球 PD-L1 ADC 玩家有限，主要顾虑集中于该靶点的广谱表达可能引发的毒性问题，以及部分瘤种中 PD-L1 表达量不足等挑战。

而这些顾虑能否被打消，将决定 PD-L1 ADC 能否打开新战局。从在研的产品来看，结果相对乐观：上述问题还是能够通过 ADC 分子的设计来规避的。

理想照进现实

疗效突出、安全性良好，PD-L1 ADC 探索者们目前展现了相对积极的结果。

寻找下一个 PD-（L）1 的目的非常明确，旨在克服现有疗法的三大不足：第一，受到 PD-L1 表达水平的限制，响应比例有限；第二，在有响应的群体中，患者治疗深度有待提升；第三，无法避免耐药问题，需要寻找新的解决方案。

目前，在耐药群体市场中，PD-L1 ADC 们已展现出可观的战斗力。例如，辉瑞 PF-08046054 在今年 ASCO 上的数据显示，在几乎所有接受 PD-L1 治疗的复发非小细胞肺癌患者中，客观缓解率 （ORR） 依然有 27%。

HLX43 的战斗力似乎更加强悍，高效低毒是其最大特征。

在今年 ASCO 会议上，复宏汉霖带来了 HLX43 的 1 期研究最新结果。该研究分为两部分：Phase 1a 探索经历剂量限制毒性 （DLT） 的受试者比例以及最大耐受剂量 （MTD），Phase 1b 的主要终点是推荐的二期剂量和 ORR。

结果方面，Phase 1a、Phase 1b 均显示高 ORR 且带来 PFS 获益的趋势。

其中，Phase 1a 纳入了 21 名不同癌种的患者，中位既往治疗线数为 2，最终 ORR 为 36.8%，mPFS 为 4.2 个月；Phase 1b 中 21 名 「标准治疗难治」 的 NSCLC 患者 （中位既往治疗为 3 线，全部接受 IO 治疗失败，部分出现脑转移、肝转移，基线较差） 的 ORR 为 38.1%，DCR 为 81%，mPFS 为 5.4 个月。

亚组数据，让医学界对 HLX43 的未来更加乐观。

Phase 1a 中，而在相对罕见的胸腺鳞癌 （TSCC） 这一适应症上，HLX43 则带来了新的惊喜，对于这一占据胸腺癌 70% 左右的恶性高侵袭性肿瘤，现存的后线治疗方案都尚存在较大用药限制，或副反应严重，或疗效不明显，现存疗法客观缓解率仅有 25%，或针对特定人群，而 HLX43 在 4 例 TSCC 患者中，达到了 75%（3/4） 的 ORR，也就是 3 倍疗效的提升，未来或将在这一领域取得突破性疗效。

Phase 1b 中，无论是鳞状 NSCLC，还是非鳞状 NSCLC，HLX43 都展现了出色的疗效。

其中，15 名鳞状 NSCLC ORR 达到 40%，DCR 为 73.3%，同剂量下的非鳞状 NSCLC 患者也达到了 33.3% 的 ORR 和 100% 的 DCR。

在 4 线及更后线治疗的 NSCLC 人群中，HLX43 也取得了 38.5% 的 ORR，所有 （100%） 脑转移的 NSCLC 患者均得到了疾病控制，足以看出其治疗潜力。

尽管这一数据已经足够出色，但未来可能继续被刷新高度。因为 Phase 1b 共有 3 个剂量，分别是 2mg/kg、2.5mg/kg 或 3mg/kg，目前只是读出了最低剂量组的疗效，高剂量组效果可能更惊艳。

疗效突出的同时，HLX43 的安全性可控。

虽然 Phase 1a、1b 所有患者均经历了治疗相关不良事件 （TEAEs），但大多数为 1-2 级。Phase 1a 中，仅 4 mg/kg 剂量组中 1 名患者经历了发热性中性粒细胞减少症和白细胞计数减少的 DLTs；≥3 级的不良事件发生在 6 名 （28.6%） 患者中。

另外，Ib 期 2mg/kg 剂量组常见 3 级及以上的不良事件中，未见 （0%） 血小板、中性粒细胞减少等，且贫血和淋巴细胞减少仅占 14.3%，表明 HLX43 的血液毒性可控。

上述数据表明两点。第一，市场担心的 PD-L1 广谱表达可能引发的毒性问题是多虑的；第二，低血液毒性表明 HLX43 的毒素在血液中稳定性好，为后续的更多临床研究的开展和联合用药奠定了关键的安全性基础。

结合疗效和安全性来看，PD-L1 ADC 在耐药群体中已经足够让人期待。未来，PD-L1 ADC 可能突破 PD-L1 表达限制，触及更广泛的实体瘤患者。

此前，HLX43 在部分 PD-L1 表达阴性的肿瘤模型中 （如肝细胞癌） 展现出优异的抗肿瘤疗效。

Phase 1a、1b 研究，也证实了 HLX43 是一款广谱抗肿瘤 ADC。其疗效不依赖患者生物标志物的表达，无论在鳞状 NSCLC，非鳞状 NSCLC，脑转移及非脑转移患者，亦或 EGFR 突变或野生型、PD-L1 阳性或不表达/低表达的人群中，HLX43 都展现了初步的临床疗效。

往前线的治疗，复宏汉霖也已经在推动。据公司透露，HLX43 和公司自主研发的 PD-1 抗体联用临床研究进展顺利并展现出积极的信号。 HLX43 临床研究未来将会往一线甚至新辅助治疗等领域延伸。随着临床研究的持续进展，从耐药患者到全人群的覆盖，PD-L1 ADC 可能以 「老靶点新机制」 的姿态，颠覆市场认知。

一场关于技术的终极对决

当然，谁能最终胜出仍是值得探讨的问题

辉瑞的 PF-08046054 虽在研发进度上具备一定优势，但其作为承接自 SeaGen 的资产，技术短板已逐渐显现。该分子搭载的是第二代 ADC 常用的 MMAE（vedotin） 有效载荷，在疗效层面存在天然劣势；且其连接子稳定性不足，血液毒性较为突出。

也正因此，辉瑞虽对 PD-L1 ADC 赛道寄予厚望，却不得不押注更多分子 —— 其新一代 PD-L1 ADC 药物 PF-08046037 选用 TLR7 激动剂作为有效载荷，但目前仍处于临床前阶段，短期内难以兑现价值。

对于 PD-L1 ADC 而言，技术突破是绕不开的核心命题。复宏汉霖 HLX43 之所以展现出强劲竞争力，源于其从抗体、连接子到载荷、载药量的全链条技术优势

在抗体方面，HLX43 搭载的是复宏汉霖拥有自主 IP 的抗 PD-L1 单抗 HLX20。临床前研究显示，其在结合亲和力、功能活动及药代动力学等方面皆与阿替利珠单抗类似。据文献报道，阿替利珠单抗每三周 （Q3W） 给予 4 mg/kg 的剂量达到的血清稳态浓度可在超过 90% 的患者中实现靶点受体饱和占位。预计 HLX43 在 2.0–3.0 mg/kg Q3W 的剂量范围可达到与阿替利珠单抗 4 mg/kg 相似的受体占领水平，在整个给药间隔期间维持高水平的受体占位。

连接子方面，HLX43 选择的是 TMALIN 平台可裂解的三肽连接子，通过半胱氨酸偶联和不可逆接头，在血浆中更稳定，并且可以实现胞内和胞外 TME 的双重释放。这一方面，可以产生旁观者效应实现增效、扩大治疗窗口；另一方面，这也是触达 PD-L1 不表达/低表达的肿瘤患者人群的关键。

毒素方面，HLX43 同样选择了升级，采用新型强效载荷毒素 C24——DNA 拓扑异构酶抑制剂类毒素。与毒素 MMAE 相比，C24 毒性更强且半衰期更短，在高效杀伤肿瘤的同时，确保了较好的安全性。

毒素杀伤力强的同时，HLX43 的 DAR 值约为 8，且具有高度均一性。也就是说，高载药量进一步增强了疗效。

上述技术组合使 HLX43 成为 PD-L1 ADC 赛道的强力 「搅局者」。目前，其研发进度与辉瑞 PF-08046054 高度接近，且已在早期临床中展现出 BIC 潜力，甚至有望弯道超车，冲击 「FIC」 地位。

从辉瑞的多管线押注到复宏汉霖的全链路创新，PD-L1 ADC 赛道正上演一场激烈的 「技术大航海」 对决。期待未来，PD-L1 ADC 上演更多精彩故事。