文 | 脑声常谈
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基于此，2026 年 3 月 16 日，希伯来大学 Joshua A. Goldberg 研究团队在 《Nature communications》杂志发表了“Synchronous activation of striatal cholinergic interneurons induces local serotonin release” 揭示了纹状体胆碱能中间神经元的同步激活诱导局部 5-羟色胺释放。
这项研究揭示了纹状体内一种区域特异性的神经递质交互机制：在背侧纹状体中，胆碱能中间神经元 （CINs） 的同步激活能直接通过 5-羟色胺能轴突上的烟碱型乙酰胆碱受体 （nAChRs），触发局部 5-羟色胺 （5-HT） 的快速释放并扩大其信号范围。有趣的是，这种耦合效应在 5-HT 支配更密的腹侧纹状体中反而不存在。在强迫症 （OCD） 模型小鼠中，这种机制因高胆碱能状态而被病理性放大，导致 5-HT 动力学异常。这一发现确立了 CINs 作为 5-HT 调节者的身份并为强迫症等神经精神疾病提供了新的病理视角。
图一 nAChRs 增强 DS 区 5-HT 释放与扩散
研究团队利用双光子成像与 GRAB-5HT 传感器，在急性脑切片中观察到背侧纹状体内的电刺激能诱发显著的 5-HT 释放，且这种释放高度依赖于 nAChRs 的激活。
实验证实，nAChR 不仅能通过美加明敏感的机制提升 5-HT 释放幅度，还使其扩散的空间范围扩大了约 45%。然而，这种由乙酰胆碱“ 门控” 的调节机制在 5-HT 支配更密的腹侧纹状体中并未发现。
此外，通过拮抗剂RS 23597-190 及 SSRI 类药物西酞普兰的测试，进一步验证了该传感器对 5-HT 信号捕获的特异性及受突触前自身受体调控的动力学特征。
图二 CINs 激活独立驱动 DS 内 5-HT 释放
研究者利用光遗传学结合 GRAB-5HT 传感器证实，胆碱能中间神经元 （CINs） 的同步激活足以独立驱动背侧纹状体内的 5-HT 释放。这一过程由α4β2 型烟碱型乙酰胆碱受体 （nAChRs） 直接介导，且乙酰胆碱直接作用于 5-HT 神经纤维，无需经过 GABA、谷氨酸或多巴胺系统的中转。
实验进一步发现，这种由 CINs 触发的 5-HT 释放仅存在于背侧纹状体，而在腹侧纹状体中并未检测到，暗示CINs 可能是背侧区域内调控 5-HT 释放的唯一内源性乙酰胆碱来源。
图三 Sapap3 基因敲除小鼠中胆碱能介导的纹状体 5-羟色胺释放增加
在 Sapap3 基因敲除的强迫症模型小鼠中，纹状体的“ 高胆碱能状态” 显著放大了这一交互机制。
研究发现，虽然此类小鼠的基础 5-HT 释放能力并未改变，但由于 CINs 密度和活性更高，导致电刺激诱发的 5-HT 信号中美加明敏感成分 （即依赖乙酰胆碱的部分） 显著增强。
这种病理性放大与多巴胺系统的变化类似，共同解释了强迫症模型中单胺类物质周转率升高的现象，表明胆碱能系统的异常活跃是驱动强迫症样行为中 5-HT 动力学紊乱的核心因素。
总结
这项研究揭示了纹状体内胆碱能系统与单胺类递质交互的深层意义，特别是在 PD 的病理背景下。研究指出，在多巴胺缺失后，CINs 的过度活跃可能会病理性地募集 5-HT 纤维，放大其作为“ 替代工厂” 将左旋多巴转化为多巴胺的非经典释放过程，这很可能是导致左旋多巴诱导的异动症的关键机制。从更广泛的神经生物学视角看，CINs 充当了单胺类行为状态之间的“ 协调者”，通过精确调控 5-HT 和多巴胺的释放动力学，不仅影响健康状态下的学习与行为决策，更为理解和治疗强迫症及帕金森病等精神神经疾患提供了全新的回路靶点。
- 文章来源：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70359-6
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