小核酸成了减肥药的新变数

文 | 氨基观察

当 「小核酸」 和 「减肥药」 这两个资本市场的热门概念碰撞，想象空间被迅速放大。

2025 年 12 月 8 日，Wave Life Sciences 公布其 siRNA 药物 WVE-007 用于减重的 1 期临床试验结果，尽管数据仍处于早期，但这是全球首次披露 siRNA 在人群中取得减重相关临床数据的案例，且潜力可期。当日，Wave 股价暴涨 147.3%。

不到一个月后，1 月 6 日，Arrowhead Pharmaceuticals 披露了两款 siRNA 肥胖候选药物的临床数据，在合并 2 型糖尿病的肥胖患者中，ARO-INHBE、ARO-ALK7 均实现了内脏脂肪、总脂肪等身体指标的改善。消息发布后，Arrowhead 股价上涨 10.9%。

这种热情来得快退得也很快，Arrowhead 股价高开后随即回落，背后原因指向公司在公开披露中，刻意回避了 「体重下降」 这一减重领域的关键终点。

而事实上，在临床前动物研究阶段，这几款 siRNA「减脂明显、但体重下降有限」 的特征就已经可以观察到。

在 GLP-1 类药物已经被真实世界数据反复验证，并持续刷新减重天花板的背景下，现阶段小核酸药物 「只减脂、不减重」 的临床结果，显然难以令资本市场真正买账。

但有一点毋庸置疑，减肥药的创新浪潮会持续很久，小核酸药物正成为一大新变数。

/ 01 / 靶肝成了优势

与 GLP-1 主要通过中枢和胃肠道机制抑制食欲不同，小核酸药物与减重的衔接依赖于其在肝脏靶向递送方面的天然优势。

首先小核酸在设计上通过 GalNAc 递送系统靶向肝脏这个代谢器官，长期、稳定的基因敲降实现了季度级甚至更低频率的给药。

从机制上看，在肝脏–脂肪轴中，肝细胞在能量过剩状态下 INHBE 表达上调并分泌 ActivinE，影响脂肪细胞表面的 ALK7 受体并激活 SMAD2/3 信号，抑制脂解、线粒体氧化及白脂肪棕色化，降低能量消耗并促进脂肪储存。

其中 INHBE 其表达水平与人类体重指数和胰岛素抵抗程度呈正相关。临床统计显示 INHBE 基因缺失与肥胖、2 型糖尿病之间存在直接关联。

因此，通过肝靶向 siRNA 下调 INHBE 表达，可从源头削弱 ActivinE 的内分泌输出，进而解除脂肪组织 ALK7 介导的代谢抑制，实现减脂效果。

目前全球围绕 INHBE 和 ALK7 的小核酸减重管线已经初具规模，其中 INHBE 靶点竞争格外激烈。2022 年 7 月 Alnylam 公司率先引入 INHBE siRNA 药物开发，后续被 Arrowhead 和 WAVE 赶超，后两者药物 Aro-INHBE、WVE-007 目前已公布临床 1 期数据。国内方面，大睿生物、圣因生物的同靶点产品已推进至临床阶段。

相比之下，ALK7 竞争局面要缓和很多。这主要是因为，ALK7 靶点与 TGF-β和活化素受体激酶高度相似，技术壁垒更高。海外目前仅 Arrowhead 产品 ARO-ALK7 进入临床阶段，ARO-ALK7 也被认为是全球首款明确靶向脂肪组织通路的 RNAi 疗法；国内同靶点包括圣因生物、苏州时安、舶望制药在内的多家公司相关项目仍处于临床前阶段。

早期动物试验的趋势验证了 siRNA 的减脂潜力：9mpk QW 的 ARO-INHBE 在小鼠中实现约 94% 幅度的 mRNA 敲低，达到 26% 减脂；同靶点 WVE-007 敲降效率 75%，总体重降低 10%。

但随着人体临床试验的结果公布，一些不容忽视的问题浮出了水面。

/ 02 / 减脂不减重

无论是 INHBE 还是 ALK7，目前 Arrowhead、Wave Life Sciences 披露的人体数据都出现了一致的矛盾：减脂水平与减重效果脱钩。

以 Arrowhead 为例，其新闻稿中几乎没有提供 ARO-INHBE 单药治疗患者的体重减轻数据，而是反复强调 「瘦体重保留」 这一指标。

此外，用药 12 周后，靶点敲降后反弹的现象已经出现，在低剂量组中尤为明显，这意味着持续性和稳定性仍有待验证。

回到动物实验阶段，这些问题也并非毫无预兆。在相同模型下，小核酸靶点的减重效果明显弱于替尔泊肽 GLP-1/GIP 双靶点药物。

而从当前疗效看，ALK7 这一被认为 「更接近脂肪本身」 的靶点，目前也只能证明其在降低内脏脂肪方面优于 INHBE。ARO-ALK7 在 8 周内实现了约 13.6% 的内脏脂肪降低 （ARO-INHBE 为 9.9%），但同样缺乏同步披露的总体重变化指标。

WVE-007 的临床披露方式，则更取巧。240mg 三个月可以降低总脂肪 4.5%、降低内脏脂肪 9.4%、增加肌肉 3.2%，但其只公布了 240 mg 剂量组相较安慰剂额外降低 0.9% 体重的数据，市场猜测 WVE-007 在减重上并不明显。对此，公司的解释是，总脂肪的减少被瘦体重的增加部分抵消，导致总体重变化并不显著。

庆幸的是，上述药物在安全性上没有问题，绝大多数不良反应为轻中度。

但目前所有临床结果都是早期，样本量小且患者选择有 「代表性」，如女性占比高 （＞60%） 等。因此仅披露均值、缺乏个体分布信息，使得患者异质性被大幅放大，进一步加剧了不确定性。

在这一背景下，小核酸若直接对标 GLP-1 类药物，无论从减重幅度还是临床竞争力来看，都缺乏优势。更严峻的是，当前监管机构对减重药物的审批核心标准，仍围绕体重下降指标展开。

这意味着，「只减脂、不减重」 的小核酸，在目前的监管框架下，难以获得认可。

/ 03 / 还要再等等

如今的减重市场正在从 「单纯体重下降」，逐步向 「减脂增肌、改善代谢指标」 转变。

从药物的机制来看，siRNA 也具有这方面的优势，但临床表现还未有定论。尤其是与 ActRII、GDF8 等已经证明可以同时实现减脂和增肌的靶点相比，小核酸效果显然不达标。

因此，小核酸药物在减重领域真正的机会或许在联合治疗。这也是在 GLP-1 占据大部分减重市场后，药企在该领域达成的共识。典型如 FGF21、Amylin 等在单药阶段已经展现一定减重潜力的靶点，但诺和诺德、礼来最终仍选择将其纳入联用体系，而非单独推进。

与此同时，小核酸的靶点也值得继续挖掘。比如 Canary Cure 的 CCT-217，尝试通过 ZNF423/CB1 双靶点，同时抑制脂肪细胞分化与食欲调控；又比如以 miR-22 为代表的非编码 RNA 方向，仍处于早期验证阶段，但为小核酸减重提供了更多可能性。

总之，这是一场充满机遇与未知的研发竞赛。药企对小核酸的追逐也在继续，1 月 13 日，中国生物制药公告称，将以总价 12 亿元，收购国内 siRNA 创新药企赫吉亚，后者管线包含 INHBE siRNA HJY-10。

在减肥领域，小核酸药物的发展才刚刚起步，远未到 「颠覆」 的阶段。

在 GLP-1 已经占据主导地位的现实下，小核酸更合理的定位，或许是作为长期、低频给药的代谢调节，以及长期体重维持管理。当然，一切还需要探索者们用临床数据来证明自己。