文 | 氨基观察
自免 BTK 抑制剂再迎利好消息。
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11 月 10 日，罗氏宣布，自免 BTK 抑制剂芬奈布鲁替尼在复发型和原发进展型多发性硬化症患者中开展的两项关键性 RMS 研究，首项研究已达到主要终点。
具体而言，在至少 96 周的治疗期内，与特立氟胺相比，芬奈布鲁替尼显著降低了年化复发率。此外，评估芬奈布鲁替尼与 CD20 单抗奥瑞珠单抗对比、用于治疗原发进展型多发性硬化症患者的关键性 III 期 FENtrepid 研究，也达到了其主要终点。
虽然两项研究的完整数据尚未公布，且该药物的上市需待第二项 RMS 研究 （FENhance1） 在 2026 年上半年获得结果后才能定论，但目前的成绩之于自免 BTK 抑制剂领域，无疑又向前推进了一大步。
继赛诺菲、诺华的 BTK 抑制剂相继获批，罗氏靠近成功，也预示着自免 BTK 抑制剂在 2025 年迎来了全面的胜利。
胜利 2025
对于自免 BTK 抑制剂来说，2025 年显然是全面告捷的一年。
首先，赛诺菲于 8 月底率先破局，其 BTK 抑制剂 Rilzabrutinib 获 FDA 批准，正式用于治疗原发免疫性血小板减少症 （ITP），成为全球首个在自免领域获批的 BTK 抑制剂。
此次获批得益于其突破性疗效。利扎布替尼的获批基于 LUNA3 期临床试验结果：利扎布替尼组 86 名患者 （占比 65%） 达到血小板应答反应，31 名患者达到预设治疗终点 （安慰剂组为 0）。同时，其良好的安全性及持续改善患者治疗结局的表现，显著优于传统治疗方案。
其次，诺华紧随其后送上“ 助攻”—— 瑞米布替尼片于 10 月 1 日获 FDA 批准上市，用于治疗接受 H1 抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹 （CSU） 患者。尽管诺华在获批时间上稍晚，但仍解锁了“ 首个” 头衔：它是首个获 FDA 批准用于治疗 CSU 的 BTK 抑制剂。
诺华的突破同样源于扎实的临床数据支撑。CSU 的症状会对患者的睡眠、工作及心理健康产生负面影响。目前，抗组胺药是一线治疗方案，但即便加大剂量，仍有超过一半的患者症状未得到控制。对于抗组胺药应答不佳的患者，虽可选择注射类治疗方案，但仅有不到 20% 符合治疗条件的患者接受了该治疗。
而瑞米布替尼片的 III 期 REMIX-1 和 REMIX-2 临床试验结果显示，对于在二代 H1 抗组胺药治疗下仍有症状的患者，瑞米布替尼片在治疗第 12 周时，相较安慰剂，在瘙痒 （ISS7）、风团 （HSS7） 及每周荨麻疹活动度 （UAS7） 的基线变化方面均表现出优效性。
罗氏的此次成功，更意味着自免 BTK 抑制剂在解锁更多“ 首个” 适应症的道路上再进一步—— 复发型多发性硬化症 （RMS）、原发进展型多发性硬化症 （PPMS） 均为此前尚未被 BTK 抑制剂攻克的领域。
罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人 Levi Garraway 医学博士表示：“ 芬奈布鲁替尼显著减少了 RMS 患者的复发次数，并减缓了 PPMS 患者的残疾进展。这些前所未有的结果表明，芬奈布鲁替尼有望成为 RMS 或 PPMS 患者的首个高效口服疗法，并跻身该疾病领域的顶尖药物行列。”
从多款药物接连获批上市，且批量解锁自免领域适应症来看，自免 BTK 抑制剂此前面临的相关质疑，也将被彻底消除。
质疑被彻底消除
过去，无论是从机制延续性还是市场需求来看，自免领域都是 BTK 抑制剂跨界的“ 最优选”。然而有关“BTK 抑制剂治疗自免疾病是否有效” 的争议，却长期存在。
BTK 抑制剂能够治疗肿瘤，核心原因是其可抑制新的 B 细胞生成，进而阻止疾病进展。
但有观点认为，这一机制或许不适用于自身免疫性疾病。理由是，BTK 抑制剂对已存在的 B 细胞无抑制作用，而现有病变的 B 细胞等免疫细胞，才是诱发自身免疫性疾病的核心因素。在此情况下，仅抑制新的 B 细胞生成，难免有“ 马后炮” 之嫌，“ 无效说” 也由此产生。
尽管上述观点并不确切，但 BTK 抑制剂此前在自免领域的临床探索屡屡受挫，也让市场不得不保持谨慎。
安全性问题是第一道“ 关卡”。
在血液瘤治疗中，BTK 抑制剂的出血、感染、心血管事件等不良事件，尚可通过密切监测管控，但自免患者的用药周期往往长达数年甚至数十年，任何微小的不良反应都可能在长期用药中被放大，对患者健康造成潜在威胁。
从临床实践来看，肝毒性是最严峻的挑战。
此前赛诺菲重金布局的另一款 BTK 抑制剂托莱布替尼，就因肝毒性问题被迫暂停临床试验；即便已获批上市的利扎布替尼，FDA 仍要求其上市后开展长期安全性监测，重点关注肝肾功能及感染风险。
类似的安全性挑战也出现在其他药企的产品中：默沙东的埃沃布鲁替尼在多发性硬化症的关键临床试验中，因肝毒性被 FDA 叫停；基因泰克的芬奈布鲁替尼在 MS 的 2 期临床试验中，同样因发现肝损伤风险而暂停试验。
第二重挑战，则来自疗效边界的不确定性。
在系统性红斑狼疮的早期临床尝试中，芬奈布鲁替尼的 2 期研究因未达到主要疗效终点而终止。这也反映出，该病涉及多条免疫信号通路，仅靠抑制 B 细胞活化难以全面改善病情。
类风湿关节炎的情况类似。礼来收购的口服 BTK 抑制剂 Poseltinib 在临床前模型中表现优异，但在中重度 RA 患者的 2 期临床试验中，因未显示出显著疗效而被迫终止。
更棘手的是，即便对于以 B 细胞活化为主要特征的干燥综合征也有 BTK 抑制剂折戟—— 百时美施贵宝的 BMS-986142 在 PSS 的 2 期临床试验中，因疗效不足早早叫停。
由于临床失败案例频发，长期以来，BTK 抑制剂在自免领域的应用价值，一直是行业争议的焦点。
不过，随着赛诺菲、诺华、罗氏相继取得突破性进展，这一争议将被彻底打破。考虑到自免领域巨大的市场规模，自免 BTK 抑制剂势必会热闹非凡。
新爆点正在形成
当然，现在并不是终点。
对于 BTK 抑制剂这一后来者来说，自免领域早已强敌林立，需要面临多靶点、多适应症的激烈竞争。这也对药企的竞争力提出了更高的要求。
今年 3 月 10 日，诺华正式启动 Remibrutinib 对比度普利尤单抗治疗 CSU 的头对头 3 期研究 （RECLAIM）。这也预示了，在日益激烈的自免领域，BTK 抑制剂需要在与当前市场中的强者，正面对垒中获胜，才能拥有更大的竞争力。
这背后，可能需要从多个维度进行考量。分子设计上的差异化无疑是关键因素。如今的 BTK 抑制剂研发已推进至第三代，其设计核心是提升选择性、降低长期毒性，以适应自免患者长期用药的需求。
此外，适应症的精准定位也是 BTK 抑制剂能否突围的核心。这一点可以从 Rilzabrutinib 早期开发路径中得到印证。
其首个适应症天疱疮的 3 期 PEGASUS 试验，因未达终点而被叫停。但赛诺菲并没有放弃，而是将研发重点聚焦于与 BTK 通路高度相关的疾病类型，从而最大限度发挥药物疗效，并通过多线布局逐步收获 IPT 适应症及多项 FDA 孤儿药认定资格。
Rilzabrutinib 的例子也间接提醒行业，BTK 抑制剂不能简单的“ 广撒网”，必须精准定位适合的疾病类型。
在这场全球竞速中，国产力量也在加速跟进。作为极具潜力的赛道，自免领域的 BTK 抑制剂的竞争，注定值得持续关注。
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