文 | 氨基观察
GLP-1 争夺百亿美元 MASH 新大陆的号角，由司美格鲁肽正式吹响。
8 月 15 日，8 月 17 日，司美格鲁肽正式获 FDA 批准，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） 伴中重度肝纤维化 （F2-F3 期）。
仅凭减重与糖尿病两大适应症，就足以将 GLP-1 推上药王之位，这意味着随着 MASH 市场开启，GLP-1 浪潮将再度掀起一波狂澜。
对于已经成为超级重磅炸弹的司美格鲁肽来说，也将在 300 亿美元之上，更进一步。基于这一预期，诺和诺德股价盘后涨超 7%。
接下来，整个 MASH 市场的焦点势必是 GLP-1 的商业表现，以及 GLP-1 究竟是对现有及在研 MASH 新药的颠覆，还是联合用药的最佳拍档？
一切还有待时间的验证。然而，随着 GLP-1 正式打入 MASH 市场，也提醒着我们，无论华尔街的预期如何摇摆，GLP-1 冲击波，不会放慢脚步。
在创新药的世界里在创新药领域，向来是弱肉强食。一款疗效更好的新机制药物的出现，往往会对现有选手带来毁灭性打击。
无论 MASH 还是其他新大陆，终究是强者的战场。
抢滩千亿市场
MASH 是一片超级大蓝海。
一方面，患者有着明确的治疗需求。因为约 20% 的 MASH 患者可能在 3-4 年时间内，从肝纤维化加重进一步发展成为肝硬化患者，导致肝衰竭等问题，并且还有概率致癌。
另一方面，据弗若斯特沙利文分析，2020 年全球 MASH 患病人数达 3.51 亿人，至 2030 年患病人数将增加至 4.86 亿；全球 MASH 药物市场预计 2030 年将达到 322 亿美元。
严重的疾病负担加上快速增加的人数，吸引了诸多药企的布局，但由于疾病机制复杂等因素，过去几十年来，MASH 被称作研发黑洞，超百款药物折戟于此。
直到 2024 年，Madrigal 的 MASH 新药 Rezdiffra 获批上市，成为第一个吃螃蟹的人。GLP-1 的横空出世，则为 MASH 带来了新的可能性。
目前，在 MASH 领域最广泛接受的发病机制是二次打击假说。即肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击，诱发肝脏脂肪聚集。
在此基础上，多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化，使肝细胞遭受第二次打击，造成炎症、坏死和纤维化。
简单概括，肥胖、糖尿病是 MASH 的主要诱导因素；恰恰，GLP-1 也是解决两大问题的利器。因此，GLP-1 治疗 MASH 疾病的获益可能性自然极大。
司美格鲁肽也在临床中证明了自己。
此次其获批 MASH 适应症，是基于三期 ESSENCE 研究的第一部分。结果显示，在第 72 周时，接受司美格鲁肽治疗的患者中有 36.8% 实现了肝纤维化改善且脂肪性肝炎未加重，安慰剂组为 22.4%。此外，接受司美格鲁肽治疗的患者中有 62.9% 实现了脂肪性肝炎的缓解且肝纤维化未加重，安慰剂组为 34.3%。
随着司美格鲁肽的获批，意味着 MASH 患者又迎来一种新的治疗选择。对此，诺和诺德首席科学官兼研发负责人 Martin Holst Lange 表示，司美格鲁肽作为首个且唯一获批用于 MASH 治疗的 GLP-1 疗法，地位独一无二。
更重要的是，这也补充了司美格鲁肽已证实的减重、心血管获益以及广泛的证据基础。
考虑到 MASH 蓝海的价值兑现才刚刚起步。上市刚刚满一年，Rezdiffra 销售额已经达到 3.17 亿美元。这样的成绩，超出市场预期，也让市场看到 MASH 赛道的爆发力。
随着司美格鲁肽的进攻，这个百亿美元市场或许将加速爆发，带动 GLP-1 进一步突破天花板。
颠覆还是联合
GLP-1 进军 MASH，早在预期之内。
而这次司美格鲁肽的破冰，也仅是个开始。其身后，是超过 60 款在研 MASH 相关 GLP-1 类药物组成的庞大舰队。其中，礼来的替尔泊肽正处于 3 期临床阶段，另有至少 12 款 GLP-1 相关产品已进入 2 期试验。
此外，还陆续有新玩家入场，有数据显示 GLP-1 已经成为 MASH 的第一大临床靶点，药企研发热情额外高涨。
对于 MASH 市场来说，接下来的焦点势必是 GLP-1 的表现，究竟是对现有及在研 MASH 新药的颠覆，还是一个强强联合的拍档。这个问题的答案，也关乎着整个赛道未来的竞争格局。
此前，由于 GLP-1 太能打了，市场普遍弥漫着悲观情绪，认为大多数 MASH 玩家，可能要活在 GLP-1 的阴影之下，甚至沦为 「替补」。
不过，随着重磅 GLP-1 产品的不及预期，以及 Madrigal 的 Rezdiffra 加速放量，其向外传达着更为乐观的信号。
在 Madrigal 看来，诺和诺德专注于更大的确诊和未确诊患者群体；
在司美格鲁肽高停药率之后能留下足够多的二线患者；
这个庞大而未被充分渗透的市场中，显然有多种机制来治疗这种具有挑战性的疾病，期待联合治疗成为治疗范式的一部分。事实上，这已经发生了。目前，大约 25% 的 Rezdiffra 患者，正在使用 Rezdiffra 与 GLP-1 联合治疗他们的合并症。
基于联合用药的预期，Madrigal 于 7 月底宣布与石药集团达成授权合作，引入其口服 GLP-1 小分子激动剂 SYH2086，并明确目标是将其与 Rezdiffra 联用，打造 「双口服」 的长期治疗方案。
不过，理论上的协同最终仍需要扎实的临床验证和数据支持，同时 Madrigal 还要跨越小分子 GLP-1 开发的重重障碍。
目前看，MASH 从无药可用到 Madrigal 破冰，再到包括 FGF21 等在内的新机制、联用博弈，竞争一步步加温。尤其是随着 GLP-1 的强势入局，所有后来者都必须争分夺秒。
GLP-1 冲击波
司美格鲁肽以及更多 GLP-1 对 MASH 市场格局的走势，还有待观察，但可以确定的是，以此为始，GLP-1 冲击波还会继续。
尽管华尔街不断下调对于减重市场峰值的预测，诺和诺德与礼来的股价也曾随之经历震荡，但这并不意味着 GLP-1 药王的攻势，就此熄火。
相反，GLP-1 仍在开拓新大陆，其蕴含的治疗潜力还远未充分释放；而更为强大的下一代迭代产品 （如口服 GLP-1、多靶点 GLP-1 等），也正蓄势待发。
市场预期的调整，本质是前期超高预期的不可持续。但 GLP-1 作为现象级靶点的无限可能，并非空穴来风。糖尿病、肥胖之外，治疗 MASH，改善心血管疾病，减缓糖尿病进展速度，这些还只是开始。
用密歇根大学安娜堡分校的肥胖医学专家兰迪·西利的话来说，我们正处在一个将 GLP-1 药物，视为几乎可以治疗所有疾病的潜在神药的阶段。科学家们的探索触角正深入神经退行性病变的领域：GLP-1 能否延缓阿尔兹海默症的进展？初步临床探索已在进行中。更有研究指向了它抑制成瘾 （如酒精/烟草依赖）、改善抑郁/焦虑情绪、甚至调节不孕不育相关代谢功能障碍的可能性。
这些大胆假设能否转化为临床现实，无疑影响着许多细分赛道的走势，甚至有可能重塑整个生物医药的投资与研发图景。
而这种冲击背后更深远的启示在于，如同 GLP-1 对肥胖领域原有治疗格局形成的 「破坏性创造」，以及对 MASH 领域即将发起的冲击，未来我们可能还会反复见证，跨界技术与颠覆性疗法对传统优势领域的降维打击。
毕竟，在创新药领域，向来是弱肉强食。一款疗效更好的新机制药物的出现，往往会对现有选手带来毁灭性打击。不止是 GLP-1 造成的广泛打击，比如做抗体做得再好可能也架不住基因治疗的降维打击。
在创新生态全面升级的浪潮下，倒逼所有参与者加速进化：无论巨头还是 biotech，必须重新评估市场需求与技术趋势，保持高度创新的敏捷性，才能在这股势不可挡的 GLP-1 冲击波以及未来的技术革命中抢占高地。
颠覆从不停止脚步。GLP-1 之后，下一场颠覆将在哪里上演？让我们继续看下去。
