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文 | vb 动脉网
「熬吧。」
这是一名确诊了子宫内膜异位症 （以下简称 「内异症」） 的患者在 2025 年初可能做出的最终决定。
这一反直觉案例在仿制药一度卷生卷死、创新药供给过剩问题逐渐浮现的当下，显得尤为突兀。事实上，内异症患者并不算缺乏应用药物：一线治疗有口服避孕药可以选择，此外还有 GnRH 激动剂，如亮丙瑞林等，以及其他激素类药物；再不济，还有手术治疗。
子宫内膜原本生长在子宫腔内，每个月随着经血排出体外。内异症，就是子宫内膜在月经期间没有正常排出，而是异位到了身体其他部位。而一名内异症患者，可能会经历严重的、影响生活的痛经，排便痛和/或排尿痛，慢性盆腔疼痛，腹胀，恶心，疲劳甚至不孕、抑郁、焦虑。更痛苦的是，这样的症状可能会从月经初潮开始，直至绝经。
「那为什么还要熬？」
这名患者告诉动脉网，在就诊经历中，医生推荐过她注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，起初这种针剂的适应症是前列腺癌。而后，医生推荐她选择较为成熟的子宫内置激素环放置手术，即通过手术在子宫内放置一个能释放孕激素的 T 形塑料架。
然而，在知道患者有乳腺增生症 （也常被称为乳腺腺病、纤维囊性乳腺病或乳腺纤维囊性改变，是一种起源于乳腺发育和退化过程失常的良性疾病），并考虑到激素治疗有加重乳腺增生风险后，这一建议被搁置。外加医生认为患者年龄接近绝经期，多方衡量下，患者选择了继续服用普通止痛药，优先解决主要矛盾。
这仅仅是万千内异症患者中的一例，且她的症状尚在承受范围内。
结合 WHO 及麦肯锡统计数据，内异症影响到全球大约 10%（1.9 亿） 的育龄妇女。目前尚无治愈方法，俗称 「不死的癌症」，现有治疗手段通常以控制症状为目标，包括手术和长期药物管理。术后复发率逐年上升，术后 5 年复发率可达 50%。
病因不明，从诊断环节开始埋坑
「这几年确诊内异症的患者越来越多了，其中有相当一部分还是年轻女性。」 西南一家三甲医院的妇科医生告诉动脉网，患者群体增多的原因不明，仅猜测是与女性整体育龄时间延迟、饮食结构的变化、现代社会的压力有关。
与此同时，对方提到，患者能够确诊，一路上还要迈过重重关卡。
「有痛经症状的患者，通常不会去细想，认为忍忍就过去了，一般不会来医院挂门诊，更不要说确诊了。」 对痛经重视不足，正是导致内异症延迟确诊的重要原因。作为内异症最主要的临床表现，痛经，这一身体发出的求救信号，却长期被人忽视。
而症状稍严重一些的患者，在走进门诊后，历经包括阴道超声和激素 6 项等各类检查，往往没有结果。这位医生甚至表示：「曾经有患者说自己被诊断出 『疑似卵巢多囊』 甚至 『急性阑尾炎』，并因为这种误诊耽误了治疗。」 而最终的确诊，往往要等到备孕环节：在发现迟迟无法怀孕后，为解决生育问题，患者继续辗转多处后，才明确原因。
如果说延迟确诊与患者认知和科普教育强相关，那么内异症的延迟确诊，与其缺乏有效的无创性诊断方法有关。临床上，通常借助腹腔镜手术直接观察子宫内的组织 （子宫内膜组织） 来诊断。这种方式虽被视为内异症诊断的 「金标准」，但却会造成创伤，且成本太大。此外，超声检查也是内异症的主要检查手段之一，但其准确度有限。
当前内异症主要诊断方式及局限性，动脉网整理制图
另有一种诊断方式是妇科查体 （双合诊、三合诊），能够根据病变的位置准确识别内异症，尤其是深部浸润型内异症。然而，查体的结果与医生经验、检查技巧有很大相关，并非每个医生都能熟练掌握。因此，能否做出有效诊断，有时也依赖于患者的运气。
因此，开发无创、高灵敏度的生物标志物 （如 miRNA、蛋白质组学标志物），通过血液、尿液或子宫内膜液检测实现早期诊断成为未来早筛早诊的新方向。值得一提的是，这一趋势更多体现在子宫内膜癌或卵巢癌的早筛上。
2024 年美国犹他大学的最新研究显示，与未患有内异症的女性相比，患任何类型内异症的女性患卵巢癌的风险高 4.2 倍，患有严重内异症的女性患卵巢癌的风险高约 10 倍。该研究有望进一步指引市场的行动。
然而，尽管国内外对内异症诊治有了新的认识，强调内异症作为慢性疾病，需要早诊早治、综合治疗、长期管理，但关键性问题，如 「本该随着经血排出体外的子宫内膜组织，为什么会异位到子宫外的其他部位？又究竟如何发生异位？」 学界至今未有准确的定论。
当前的理论仅能解释部分病变出现的机制。其中，植入理论一直在科学文献中占据主导地位，指出某些病变可能与经血通过输卵管逆流有关。内异症患者的子宫内膜细胞以异常状态附着在腹膜上。然而，这一理论当前却无法解释先天性无子宫妇女、青春期少女或罕见的男性内异症。显然，内异症细胞并不只是从子宫移植到腹部的细胞，内异症病灶的出现还涉及其他机制。
还有一些可能是正常细胞 （移行细胞） 转化为内异症细胞的结果。这一理论可以解释卵巢出现内异症囊肿以及盆腔出现病变的原因。
而根据穆勒氏病理论，其他病变可能起源于胚胎残留物。这一理论可以解释为什么子宫后方和子宫骶骨韧带上的内异症病变发生率高，而卵巢、乙状结肠、阑尾或横膈膜上的内异症病变发生率却不高。此外，最近的一种理论强调正常子宫内膜细胞发生的表观遗传学变化，认为这种变化是腹腔内异症病变出现的原因。
换言之，内异症病因至今不明。
十亿美元分子就座，但神药尚未抵达
这成为相关新疗法开发的一大难点。
病因不明，对症下药也就无从谈起。内异症目前尚无已知的完全治愈方法，因此治疗通常以控制症状为目标。一线治疗主要是便宜的复方口服避孕药 （COC），但效果一般，且有约三分之一患者不应答 （可能与孕激素受体变异有关）。此外，口服避孕药虽然副作用相对较少，但仍有局限性，类似红斑狼疮治疗中使用的糖皮质激素，尽管便宜但副作用显著，促使业内开发更先进的生物制剂。
近年来，在内异症的治疗领域，全球范围内最重要的进展之一是 GnRH（促性腺激素释放激素） 拮抗剂的开发，如亮丙瑞林等。值得一提的是，注射用 GnRH 激动剂被 《子宫膜异位症长期管理中国专家共识》 视为内异症药物治疗的 「金标准」。
然而，这类药物也存在副作用，且在治疗期间会导致不孕。此外，现有的激素类药物还存在其他副作用，如心血管风险、突破性出血、骨质疏松和抑郁等。尤其是骨质疏松和抑郁。其中，骨质疏松的恢复很慢，有些甚至不可逆；而抑郁则会严重影响患者的生活质量，违背慢病治疗的原则。
其中具有代表性的药物是艾伯维的恶拉戈利钠 （Elagolix），为首个用于中重度内异症治疗的 GnRH 拮抗剂，于 2018 年在美国获批上市。此外，辉瑞/Myovant 的口服 GnRH 受体拮抗剂 relugolix 也在市场上取得了不错的销售成绩。然而，在孕激素赛道上，唯散宁虽在中国、日本及欧洲部分国家获批，但尚未获得 FDA 批准。
与此同时，这些药物的市场份额仍不容小觑。以亮丙瑞林为例，目前全球销售额约为 25 亿美元。根据 IQVIA 抽样统计估测数据，2023 年亮丙瑞林在国内终端销售金额约为 46.6 亿元。
丽珠集团抢占了国内先机。2024 年底丽珠集团发布公告，其生产的注射用醋酸亮丙瑞林微球通过注射剂仿制药质量和疗效一致性评价。据丽珠集团公告，这是全球首个按照美国 FDA 个药指南完成生物等效性研究获批的 GnRH 类长效缓释制剂。
然而，最新的 GnRH 拮抗剂虽然能有效缓解疼痛，但也会更严重地抑制雌激素，导致更严重的抑郁。因此，尽管疼痛得到了缓解，但患者的心情并没有明显改善。同时，由于一系列副作用，这类药物能否长期使用依然存疑，当前也并未未纳入医保。
当前内异症主要治疗方式及局限性，动脉网整理制图
MNC「隐退」，国产 biotech 站上擂台
疗效不佳、影响日常生活、难以根据个体调节剂量、长期服用副反应等问题常使患者停止治疗，导致病情反复、生活质量下降。以注射用 GnRH 激动剂为例，给药方式多为皮下注射或肌内注射，外加每 4 周一针，患者便利性和可及性还未达预期。
但更为致命的是其 「阴晴不定」 的副作用。GnRH 激动剂与 GnRH 受体结合后，首先造成 FSH 和 LH 短暂的大量释放，进而导致雌激素快速升高，引起患者短期内症状加重，被称为 「点火效应」。对患者来说，使用 GnRH 激动剂的第一关，就需要患者忍受初始使用的病症加重、耐心等待数周后才能起效。
给药 2-3 周后，受体因被全部占满或耗尽，对 GnRH 激动剂不再敏感，雌激素水平受抑制。但具有正常月经周期的女性停药后约 3 个月才能恢复排卵。因此，备孕患者需要更长时间等待垂体功能恢复，同时极低状态的雌激素水平将导致患者出现显著的围绝经期症状，如潮热、阴道干燥、情绪不稳定、睡眠障碍等副作用。
因此，新药研发的思路逐渐明晰。
若要持续深耕 GnRH 受体拮抗剂方向，并解决临床痛点、成为有力竞争者，则需要在无点火效应、起效快、垂体功能恢复快、给药便捷这几点上做文章。国内 biotech 正在进击中。
葆正医药独家引进的 GnRH 受体拮抗剂 Linzagolix 已完成内异症 III 期临床的首例患者入组，是全球首款可调整剂量的口服小分子 GnRH 拮抗剂。其特殊性在于 GnRH 拮抗剂与 GnRH 受体竞争性结合，直接抑制垂体性腺轴，给药后 FSH 和 LH 快速降低。与激动剂不同，GnRH 拮抗剂可在卵泡期的任一时间给药，并即时产生抑制效应，且停药后垂体功能在 2 到 4 天内即可恢复。
而另一种思路则绕开了传统治疗方案，寻找全新解法。
鉴于现有用药的局限性，中国的顶级专家，如内异症研究领域的权威，中国工程院院士、北京协和医院妇产科名誉主任郎景和院士、陈子江院士等，均指出一种创新的非激素疗法迫在眉睫。
与此同时，在国内，生育是一个大问题，因此不影响受孕的治疗方案尤为重要。
和其瑞的靶向泌乳素 （PRL） 受体的单克隆抗体——HMI-115 正是在这一思路下亮相的。
泌乳素 （Prolactin，简称 PRL，又叫促乳素或催乳激素） 是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素。主要作用为促进乳腺发育生长，刺激并维持泌乳，还有刺激卵泡 LH 受体生成等作用。而 HMI-115 的主要作用机制正是在于阻断泌乳素受体，从而抑制泌乳素信号通路。值得一提的是，患者怀孕及哺乳期间无需使用 HMI-115，等到哺乳期 （即新生儿断奶） 后，如果患者疼痛复发，再开始使用该药物，从而完美避开了泌乳及大部分怀孕的时间。
值得一提的是，葆正医药与和其瑞均指出了要推动自主研发与 license in 的双轮驱动。和其瑞的 HMI-115 正是基于拜耳的知识产权，而这是拜耳在 160 年历史中，唯一一次把全球权益给一家中国 biotech。
一个原因，是因为这些 MNC 尽管有资金实力投入内异症新药研发，但回报不及预期。
过去十年里，FDA 批准两种用于内异症疼痛管理的产品：2018 年的艾伯维的 Orilissa，以及 2022 年的辉瑞和合作伙伴 Myovant Sciences 的 Myfembree。但 Orilissa 和 Myfembree 每月花销在 1000 美元左右，且无法从根源解决疾病，又因可能降低骨密度，最多只能使用两年。这也是为何 Orilissa 和 Myfembree 销量不乐观，而这一结果必然影响了 MNC 的后续决策。在此背景下，卖掉管线也成了一种选择。
国产创新药领域，在肿瘤、自免领域纷纷转向 license out 的风没有吹到以内异症为代表的妇科疾病赛道。一位长期关注女性健康赛道的投资人告诉动脉网：「全球范围内的关注度远远不够，这种 『不够』 是多维度的。患者自身认知不足、市场教育有限，且多种妇科疾病缺乏足够的病因研究，难以做到精准诊断。种种因素导致了创新药研发断层。再加上药物研发的高门槛对源头创新要求较高，一般只有 MNC 才愿意投入资金。一级市场上，资金更易流向女性数字健康企业。」
下一步，把蛋糕做大
但患者并不满足于切身病痛的数字化管理。
这位投资人告诉动脉网，随着生殖健康、医美等话题的火爆，市场已经验证了女性群体在消费医疗方面的购买力。可是当这一群体成为妇科疾病患者，走进医院时，发现缺乏好药，巨大的临床需求无从填补。她表示，「国产创新药市场繁荣饱和，甚至供过于求」 等观点在该领域并不适用。
好在，患者的端的反馈正在吸引新的投资人关注这一赛道。
海容资本医学官刘亚伯表示，他正是通过肖瑞平教授参与中央电视台 《开讲啦》 的节目，了解到和其瑞治疗内异症的新药，随后开始关注起相关报道的。「尽管据麦肯锡 2024 年报告数据，内异症全球市场规模约 2000 亿美元，但由于疾病认知度和重视度不够，资本市场对该领域市场潜力的认识可能不足。」
同时，他也希望相关企业能够展示市场潜力以吸引投资。当前阶段的国内 biotech 多处于研发阶段，盈利模式尚不成熟，跑到 II 期或 III 期的企业还需构建清晰的商业和盈利模式，向资本市场展示未来的盈利预期。
事实上，解决类似内异症这样的妇科疾病，或是性别特异性疾病可能带来丰厚的回报。换位思考一下，1995 年，治疗勃起功能障碍的伟哥首次亮相，预计影响了 1.52 亿男性。1998 年，在美国市场的头三个月内就产生了 4 亿美元的销售收入。到 2012 年时，全球销售额达到创纪录的 21 亿美元。鉴于内异症等疾病的患病率和高度未满足的需求，创新疗法的市场潜力巨大。
刘亚伯也指出了资方看中的相关创新药应具备的竞争力。
首先是创新的作用机制，即关注药物是否具有独特、新颖的作用机制，如和其瑞医药的 HMI 115 是靶向泌乳素受体，而非传统的针对雌激素等途径，这种创新机制可能带来更精准、有效的治疗，同时减少对其他生理系统的干扰。
其中非激素治疗拥有一定优势。非激素治疗药物可避免激素治疗带来的如体重增加、情绪波动、骨质流失等副作用，提高患者的生活质量和用药依从性。对于有激素使用禁忌或对激素副作用担忧的患者，非激素治疗药物具有很大的吸引力。
而在临床数据方面，症状缓解率 （如疼痛缓解情况，包括痛经、慢性盆腔痛等的缓解程度和速度，以及对盆腔包块、结节等体征的改善效果），疾病复发率和是否对生育功能有影响均会被纳入考量要点。
此外，对于需要长期用药的内异症患者，药物的长期安全性和更为便捷的给药方式也是加分项。
内异症研发格局的处境，或许也只是万千疾病中的冰山一角。来自资方的建议有望让立志加入这一赛道的后起之秀少走弯路，毕竟在近 2 亿人痛点缺乏好药的当下，当务之急是尽可能给患者更多的选择，
「创新药的魅力在于竞争永不止息，而内异症赛道的竞争还没开始。」 在解决这类疾病的治疗问题上，解法永远是先把蛋糕做大。
